Degeneración macular: la terapia génica que puede cambiar todo en oftalmología

La degeneración macular es una de las principales causas de pérdida de visión en adultos mayores y representa un desafío creciente para los sistemas de salud. En Argentina, el oftalmólogo especialista en retina, el doctor Patricio Schlottmann, participa de un estudio internacional en fase 3 que evalúa una terapia génica con potencial para transformar el tratamiento actual.

Según explicó Schlottmann, esta enfermedad impacta directamente en la visión central, esencial para actividades cotidianas como leer, usar el celular o reconocer rostros. Aunque no provoca ceguera total, su progresión deteriora significativamente la autonomía de los pacientes, especialmente en personas mayores de 60 años, donde su prevalencia aumenta de forma marcada.

En ese contexto, el especialista destacó que los avances en investigación clínica abren una nueva etapa en el tratamiento. La posibilidad de reemplazar intervenciones frecuentes por soluciones de largo plazo no solo mejora la adherencia, sino que también reduce la carga física y emocional de los pacientes.

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Qué es la degeneración macular

—Doctor, usted está participando de un estudio para mejorar el tratamiento para aquellos pacientes que tienen degeneración macular. ¿Cómo funciona esta degeneración macular?

—La degeneración macular, el nombre te lo dice, es un proceso degenerativo, o sea que las células se van muriendo, las estructuras se van degenerando en la mácula, y el nombre completo es degeneración macular relacionada con la edad. Esto tiene que ver con pacientes que tienen arriba de 60 años, promedio 75 y para arriba. Es bastante frecuente, sobre todo en países que tienen mucho origen europeo. Argentina regionalmente es variada, pero en las ciudades tiene una concentración y una incidencia de genes europeos alta.

En toda Europa, en Estados Unidos, es una patología muy frecuente. Y como afecta a la mácula, la mácula es el área de la retina que utilizamos para mirar. No ver el resto de la cosa, sino para mirar un teléfono, leer un texto, reconocer una cara. Entonces, la mácula es el ojo del ojo, es la parte central. Y cuando se afecta, afecta mucho la calidad de vida de los pacientes, porque imaginate si no pudieras ver tu celular, escribir un mensaje, comunicarte con tus familiares, elegir tu ropa. Los pacientes ven, no quedan ciegos, pero tienen una visión central muy distorsionada.

Por lo tanto, es una patología que afecta mucho la calidad de vida en pacientes que están en un momento de la vida en que quieren disfrutar, quieren comunicarse con sus familiares y esto les afecta la calidad de vida. El problema surge con el tratamiento. Antes del 2005 no teníamos tratamiento. Había unos intentos con láser de quemar la mácula de poco éxito. A partir de ahí surgieron unas inyecciones que colocamos dentro del ojo. Suena terrible, pero es una inyección muy leve en la parte del ojo, una aguja muy fina, muy pequeña, y eso hace que los pacientes lo toleren muy bien. No es una molestia realmente. Nunca ven la aguja ni nada de eso.

Pero el problema es que da visión, ayuda a recuperar o a detener en la mayoría de esos la progresión de la enfermedad, pero requiere otra inyección, otra inyección, otra inyección, y eso hace que sea un problema de adherencia al tratamiento, de mantenerse tratados los pacientes en el largo plazo.

De ahí que se estén probando todas las nuevas estrategias. No intenta ser como lo que tenemos ahora; sería hacer más de lo mismo. Las estrategias nuevas intentan lograr tratamientos de largo plazo, que por lo menos le digamos a esta persona que una vez cada seis meses se tiene que venir a inyectar.

Y ahora justo estamos haciendo en el área nuestra de investigación clínica, donde hacemos estos protocolos de fase 3, última instancia antes de la aprobación, la prueba con un medicamento nuevo que intenta lograr para por lo menos la mayoría de los pacientes, 80%, una inyección y no más.

En el contexto de pacientes que requieren una y otra, y a veces termina fracasando el tratamiento, no porque el medicamento no sea bueno; es caro, tiene sus complicaciones de acceso, pero hace que esa persona mayor tenga que ser acompañada por un familiar, sacar el turno, hacer el trámite de aprobación, y eso hace que caigan en muchos fracasos. Esto que estamos probando, si tiene éxito como ya tuvo en la fase 1 y fase 2 que se probaron, lograríamos tener un tratamiento que hacemos una inyección y luego es un control cada seis meses para ver que todo va bien. O sea que es superinnovador.

Tratamiento actual para tratar la degeneración macular

—¿Actualmente cada cuánto son esas inyecciones?

—Normalmente los pacientes van a tener una inyección cada dos a tres meses. Algunos graves requieren la inyección en forma mensual, no porque la enfermedad sea grave y esté muy afectada la visión; tiene que ver con cada cuánto tarda en reactivarse la enfermedad. Uno va, trata la enfermedad, la enfermedad se aplaca y vuelve a reactivarse. Como si fuera, ponemos un ejemplo tonto que todos entienden, que es una velita de cumpleaños que se vuelve a prender; yo les explico así a los pacientes. Y vuelve a prenderse, y vuelve a prenderse, y en un momento uno se agota, dice: "Bueno, basta".

Esto intenta hacer un tratamiento definitivo y decirle al paciente: "Te controlo cada seis meses". Lo que para muchos es supercumplible, pacientes que ya están retirados, que tienen su tiempo más disponible, pero no lo quieren estar sacrificando yendo al oftalmólogo cada mes, o cada dos meses, o cada tres meses.

Síntomas de la degeneración macular

—¿Y cuáles son esos síntomas que dan cuenta de que esta enfermedad está comenzando?

—Muy buena pregunta, porque la queremos detectar bien temprano la enfermedad, no cuando el problema ya apareció y es tardío. Otro ejemplo que le pongo a los pacientes es esos incendios que vemos en los bosques enormes; en algún momento fue un incendio así, que con un vaso de agua lo apagábamos. Si la detectamos temprano, la enfermedad la vamos a poder controlar mejor, responde más rápido, el daño es menor, la secuela es menor.

Entonces, los síntomas que nos hacen pensar que un paciente tiene esta enfermedad son distorsión en lo que está viendo. Los pacientes dicen: "Miro el borde de la ventana, que es recto, y lo veo ondulado; miro el techo y lo veo ondulado; miro el texto y lo veo ondulado". Ese es el primer síntoma. Luego de eso empieza el deterioro.

El problema es que, como tenemos dos ojos y trabajan en conjunto, a veces un ojo cubre al otro; entonces un ojo ve bien y cubre al otro que empieza a ver mal. Por eso es importante que la gente se evalúe mirando un ojo, mirando con el otro y con eso tenga la certeza de que ambos ojos ven bien.

—Claro, porque si no, después con el tiempo también puede afectar el otro ojo.

—A los 5 años, el 50% de los pacientes que tienen un ojo afectado por degeneración macular van a tener afectado el otro. Estos son promedios, no son para asustar a nadie. Les decimos a los pacientes que los ojos son como hermanos gemelos; lo que le pasa a uno le va o le puede pasar al otro.

Cómo funciona la terapia génica en oftalmología

—Y se habla de la terapia génica como un nuevo paradigma, ¿qué significa en palabras sencillas para que todos lo entendamos?

—La terapia génica lo que hace es mostrar el reflejo del avance que tiene la medicina actual. Tomamos los virus que son naturales, comunes en la naturaleza, que producen el resfrío, producen la rabia, producen un montón de enfermedades; hay un montón de virus. Dentro de esos virus, podemos tomarlos; la medicina los toma, los copia, los modifica, los vuelve no replicantes, o sea que no se reproducen y aparecen por todo el cuerpo, y le modificamos el contenido.

El contenido del virus suele ser un gen que produce más virus, el virus del resfrío por ejemplo. Acá le modificamos y le ponemos un gen que no es más que un molde para que las células que lo reciban empiecen a fabricar justo lo que nosotros le venimos inyectando ahora a los pacientes. Entonces, decimos que el ojo se vuelve la farmacia propia de su medicamento, porque el medicamento que necesita lo empieza a fabricar el ojo.

Se dice terapia génica porque utilizamos un gen, un gen que nosotros lo inventamos, metido dentro de un virus que lo inventamos nosotros también; nosotros, la medicina, me refiero. Se coloca en un líquido que se inyecta en el ojo tal cual como cualquiera de las anteriores inyecciones; el líquido llega a la superficie retinal, produce esta transfección que sería como una infección programada y el virus penetra en las células y les entrega a algunas de ellas este molde. Algunas siguen cumpliendo su función y otras tienen una función nueva, que es hacer lo que hacían antes más producir este medicamento, y el medicamento, al estar en forma continua producida dentro del ojo, tiene un efecto muy bueno, que es que no necesite más inyecciones, en el 80% de los pacientes, y además la medicación continua hace que la enfermedad se comporte mejor.

Fases de una investigación clínica

—¿Y qué significa que este estudio esté en fase 3? ¿De qué se diferencia de la fase 1 y 2?

—Nosotros en investigación, cada vez que tenés un medicamento nuevo que lo podés comprar en la farmacia, tuvo todo un desarrollo previo. Hay un desarrollo muy temprano que se llama la fase preclínica, que se hace en tejidos o en ratones; se hacen pruebas de medicamentos para ver qué efecto, qué disponibilidad, cómo se maneja el cuerpo.

Luego se comienza con la fase clínica, que suele ser hecha en humanos. Estas fases son más o menos hechas en Europa y Estados Unidos. La gente a veces tiene una concepción de que las drogas se prueban en los países pobres para después ser usadas y no es así. La mayoría de estos ensayos de fase 1 se hacen en Estados Unidos y en Europa. Hay bastante en Argentina también.

Argentina, gracias a tener una agencia regulatoria como el Anmat, es una agencia superrespetada a nivel mundial y que funciona muy bien; tiene centros aprobados para hacer fase 1. Luego, fase 2 ya expande a una cantidad más grande de pacientes. Si hiciste 20 en fase 1, hacés 200 en fase 2, dependiendo de la frecuencia de la enfermedad. Si la patología es común, hacemos 200. Si es una enfermedad muy rara, se hacen cinco.

Y ya fase 3 es el estudio final. Es tratar de hacer los resultados positivos que tuvimos en fase 2 en 600, 800, 1.000 pacientes. Y con eso se tiene una realidad, un balance concreto de eficacia versus seguridad. Y si esos balances son positivos, las agencias regulatorias, EMEA en Europa, FDA en Estados Unidos y Anmat en Argentina dicen: "Este medicamento tiene el balance correcto de eficacia y seguridad para ser utilizado por la población". Siempre hay advertencias, cuidados, pero cuando tenés mucho más eficacia y el riesgo es muy pequeño o controlable o detectable a tiempo, esas son medicaciones que se aprueban y se utilizan. Este ensayo que estamos haciendo ahora es un ensayo de fase 3.

—¿Y vieron algunos riesgos o desafíos en esta fase?

—Vos sabés que con las terapias génicas siempre existe esta posibilidad de que el virus se descontrole, aparezca por cualquier otro lugar. Son virus muy técnicamente desarrollados y modificados. No replican, o sea que simplemente cumplen su función y luego el cuerpo los hace desaparecer. No aparecen después en otros fluidos que se detectan por todos lados. El ojo es un santuario también; suele tener lo que llamamos una barrera hematocular que no permite que las cosas salgan a la circulación sanguínea; está muy controlado. Y como todo medicamento, siempre hay un riesgo.

En este caso, lo que se vio es que en las etapas tempranas algunos pacientes pueden hacer una reacción inflamatoria al virus, que es lo que uno espera, su sistema inmune reaccionando contra un agente externo. Pero nosotros lo modelamos con unas gotas que le ponemos al paciente y con eso los primeros meses utiliza unas gotas y luego el cuerpo se acostumbra y ya el sistema empieza a funcionar y van muy bien estos pacientes hacia adelante.

—¿Y la fase 3 es la última o luego hay una fase más?

—No, la fase 3 es la que, concluido el estudio de fase 3, el ensayo de fase 3, los resultados son analizados por las agencias regulatorias y dan la aprobación para que el mundo los empiece a usar. Pensá que un ensayo de fase 3 por ahí lo hacemos en 800 pacientes, seguidos por dos años. Luego esa droga se aprueba; el primer día que se usa en Estados Unidos son 40.000 personas. Entonces se hace lo que llamamos una fase 4, una farmacovigilancia de droga nueva. Y se detecta a ver si había un evento que uno en mil no sucedía, pero uno en 10.000 sí sucede y uno puede prestar atención. Ha pasado con otros medicamentos que no se detectaron cosas en fases tempranas, pero que en fases más tardías sí se detectó.

—¿Y qué significa para la Argentina ser el único país en Latinoamérica en participar en esta fase 3?

—Eso te lo vinculo con lo que mencionaba recién. La mayoría de los estudios de este tipo se hacen en Estados Unidos, en Europa y en los países que tengan una agencia regulatoria que sea rápida, eficaz y confiable. Y la Anmat cumple esos requisitos.

La rapidez, siempre queremos que sea más rápida todavía porque todos los trámites implican, pero en Argentina un protocolo, un ensayo que comienza en Estados Unidos en dos o tres meses puede estar funcionando en Argentina. Y eso hace que tengamos una alta población con esta enfermedad por el origen europeo que te decía. Otras poblaciones también lo tienen, la condición, pero en menor incidencia, en menor prevalencia en esta población.

Y la conjunción de estos factores, alto nivel tecnológico, los oftalmólogos de Argentina tienen acceso a tecnología, la misma que se tiene en Europa, en Australia, en Japón y en Estados Unidos. Y es condición para participar en el ensayo. Tenés la población, la experiencia, la tecnología, la agencia regulatoria funciona y esas cosas están disponibles en Argentina.

El potencial de Argentina para participar en investigaciones clínicas

—¿Y usted cree que Argentina tiene un potencial para ser uno de los países que participa en un montón de estas investigaciones clínicas?

—Lo tenemos para mejorar y lo es. Lo es porque, además, es un ingreso muy significativo para el país. Estos ensayos generan el ingreso de divisas al país, ya que todos los costos asociados son pagados por lo que nosotros llamamos el sponsor, el originario, el que quiere crear, el que quiere la respuesta a esta pregunta. Y eso se paga todo en Argentina; son divisas que entran al país. O sea que asegura un enorme cuidado.

Los pacientes que están en un protocolo de investigación, algunos dicen: "No, soy un conejillo de la India". Uno está más cuidado que ningún otro paciente. Le hacemos análisis de sangre periódicamente, lo revisamos al detalle en cada visita, le hacemos imágenes muy periódicamente para ver cómo están. Los pacientes más cuidados son los que están en un ensayo clínico.

Siempre está el componente de la no certeza total, pero si es fase 3, quiere decir que en fase 2 los resultados fueron superbuenos, tanto en eficacia como en seguridad, y por eso estamos en fase 3. Uno no le puede prometer; la medicina no puede prometer nunca, pero en un ensayo les explicamos muy bien a los pacientes: "Vas a estar muy cuidado y vamos a estar muy atentos a cualquier cosa que suceda". Y a los pacientes les interesa mucho participar. El hecho de que durante la época del COVID se hicieron muchos ensayos en Argentina, la gente ya está acostumbrada a los ensayos clínicos.

—Para ir finalizando, le hago una pregunta personal. ¿Qué lo motiva a usted a seguir participando de estas investigaciones clínicas?

—Vos sabés que pasé tiempo de mi formación en Argentina, en el Hospital Santa Lucía. Luego estuve seis años en Inglaterra, donde comenzamos las primeras experiencias, por lo menos mías, en este tipo de investigación. Y vinimos a Argentina y armamos un grupo grande de oftalmólogos que participamos de estos ensayos. Y es enormemente satisfactorio; los pacientes quedan supercontentos.

Argentina tiene algo que otros países no tienen, que es una enorme retención de los pacientes. Quiere decir que los pacientes entran al protocolo y permanecen, y eso es porque establecemos una relación personal con los pacientes. Todos los pacientes que participan tienen mi número celular; me pueden llamar si tienen alguna duda, pregunta, problema en el ojo. Y tenemos un contacto muy directo con los pacientes, y eso es muy satisfactorio.